Embriões com mosaicismo: transferir ou não transferir?

Resumo médico

‍Com a introdução de testes genéticos pré-implantacionais para aneuploidias (PGT-A) que visam rastrear anormalidades cromossômicas numéricas com o objetivo de aumentar a taxa de nascidos vivos por transferência de embriões. (1, 5). Esses testes envolvem a análise do conteúdo cromossômico de uma biópsia que avalia de 5 a 10 células, retirada do tecido do trofectoderma e produz um estudo estimando o número de cópias de cada cromossomo. Para autossomos, um número de cópias de dois é indicativo de uma dissomia que é considerada normal ou euploide, enquanto os números de cópias de um e três são indicativos de monossomia e trissomia, respectivamente sendo considerados anormais ou aneuploides. (4)Entretanto, apesar do uso de PGT-A, existem casos em que os embriões euplóides não conseguem implantar. Uma possível explicação pode ser o mosaicismo embrionário. (5). Ele é definido como a presença de duas ou mais linhas celulares cromossômicas diferentes dentro de um mesmo embrião. (1, 2). Essa alteração é mais encontrada em embriões em estágio de clivagem em comparação com blastocistos, com uma taxa de ocorrência de até 70% em embriões em estágio de clivagem versus 5% a 15% no estágio de blastocisto. (5).  Os mosaicos podem ser subdivididos em baixo e alto grau e no tipo de alteração. Baixo grau de mosaicismo é representado quando há >30% e < 50% de células aneuploides na biópsia e um alto grau de mosaicismo se caracteriza com >50% e < 70% de células aneuploides na biópsia. Já os tipos de mosaicos podem ser segmentados simples ou múltiplos, mosaicos cromossômicos inteiros e mosaicos complexos.  As alterações de erro segmentar, evidenciam algumas células com números normais de cópias do cromossomo e outras que podem ter duplicações ou deleções segmentares no cromossomo.  Esses erros ocorrem quando pequenas porções de DNA são duplicadas ou excluídas e podem acontecer por geração de novo por um erro meiótico durante a gametogênese, por um erro mitótico durante o desenvolvimento embrionário ou herdado de um portador de uma translocação equilibrada.A ausência de transferência de embriões euploides pode causar uma grande angústia aos pacientes submetidos à fertilização in vitro. (5). Já a transferência de embriões em mosaico é controversa, dada a escassez de estudos sobre resultados a longo prazo. Alguns estudos como o de Fragouli et al. 2017 evidenciaram que as taxas de abortamento foram maiores para embriões com resultados de PGT-A em mosaico de 29,4% em comparação com os euploides que foram de 20,7% e uma taxa de natalidade de 27,3% para embriões com a alteração, contra 47% para embriões com biópsia sem alterações.Os embriões com mosaicos segmentares apresentaram uma taxa de nascidos vivos significativamente menor em comparação aos controles euplóides, 30,0% para embriões com mosaico contra 53,8%, já a taxa de aborto espontâneo foi maior após a transferência de mosaicos segmentares em comparação com os controles euploides, 40,0% versus 18,2%. (1, 5)Os estudos sugerem que, após embriões euploides, os que apresentarem ganhos e perdas segmentares em mosaico único devem ser priorizados para transferência, pois de acordo com Victor et al. 2019 existe um mecanismo de autocorreção proposto, já que as células aneuploides podem proliferar mais lentamente ou sofrer apoptose e as células euploides compensam elevando suas taxas de proliferação. Por meio desses estudos, podemos concluir que esses embriões não devem ser necessariamente excluídos, mas devem ter menor preferência para transferência do que aqueles que são totalmente euplóides. (1)

Referências Bibliográficas

1. Fragouli, E., Alfarawati, S., Spath, K., Babariya, D., Tarozzi, N., Borini, A. and Wells, D., 2017. Analysis of implantation and ongoing pregnancy rates following the transfer of mosaic diploid–aneuploid blastocysts. Human Genetics, 136(7), pp.805-819.

2. Delhanty JD, Griffn DK, Handyside AH, Harper J, Atkinson GH, Pieters MH, Winston RM (1993) Detection of aneuploidy and chromosomal mosaicism in human embryos during preimplantation sex determination by fuorescent in situ hybridisation (FISH). Hum Mol Genet 2:1183–1185.

3. Tyndall, J., Victor, A., Griffin, D., Brake, A., Zouves, C., Barnes, F. and Viotti, M., 2019. 80 mosaic embryo transfers in a single clinic with in-house PGT-A: What we have learned. Reproductive BioMedicine Online, 38, pp.e17-e18.

4. Victor, A., Tyndall, J., Brake, A., Lepkowsky, L., Murphy, A., Griffin, D., McCoy, R., Barnes, F., Zouves, C. and Viotti, M., 2019. One hundred mosaic embryos transferred prospectively in a single clinic: exploring when and why they result in healthy pregnancies. Fertility and Sterility, 111(2), pp.280-293.

5. Zore, T., Kroener, L., Wang, C., Liu, L., Buyalos, R., Hubert, G. and Shamonki, M., 2019. Transfer of embryos with segmental mosaicism is associated with a significant reduction in live-birth rate. Fertility and Sterility, 111(1), pp.69-76.

Resumo para leigos

Embriões com pequenas alterações genéticas podem ser transferidos para o útero?

‍Nos últimos anos a fertilização in vitro ganhou espaço na vida de homens e mulheres que apresentam alguma dificuldade para engravidar. Muitas vezes os casais acabam decidindo por gestar em uma idade mais avançada após a estabilidade na carreira ou mesmo por encontrarem um parceiro em idades mais avançadas. Com o passar dos anos as mulheres apresentam óvulos de uma qualidade inferior devido ao envelhecimento dessas células, já que elas não são produzidas após o nascimento da paciente, e com algumas alterações genéticas situação essa mais rara de acontecer em mulheres mais jovens. A partir disso foi criado um exame chamado PGTA que avalia células principalmente de embriões de mulheres mais velhas ou casais com alguma alteração genética. Através da utilização do PGTA o médico consegue avaliar se aquele embrião apresenta alguma alteração genética, a qual poderia ser incompatível com a vida ou não, melhorando assim muito a taxa de gravidez desses casais que optam pela realização do exame já que a partir disso somente iriam ser implantados embriões sem alterações. Só que algumas vezes ocorre algum problema e o casal não apresenta embriões 100% perfeitos, como a presença de genes com mosaico que são pequenas alterações no DNA que tendem a ser corrigidas por células do próprio embrião, mas algumas vezes isso não acontece e evolui para abortamento. Os estudos já demostram que se não houver embriões euploides, ou seja sem alterações, deve-se pensar sim em implantar embriões com mosaicos apesar de haver uma taxa aumentada de aborto algumas gestações vão chegar ao termo com bebês saudáveis. Por isso essa questão deve ser muito bem conversado entre o casal e o médico, pois algumas vezes embriões que poderiam ser transferidos são descartados.