Indução da espermatogênese na baixa complexidade

Introdução

Dentre as causas de infertilidade masculina, a azoospermia não obstrutiva corresponde a 30% dos casos, e engloba diversas etiologias, como o hipogonadismo hipogonadotrófico (1%), etiologia ainda passível de manejo terapêutico. Diversos mecanismos podem levar a uma deficiência da produção de testosterona, acarretando ao hipogonadismo hipogonadotrófico e prejudicando o processo de espermatogênese, além de impactar na qualidade de vida do paciente. Dentre esses, causas idiopáticas, congênitas, genéticas, secundárias a outras doenças sistêmicas (tireoidopatias, doenças da adrenal, distúrbios da liberação de GH, hiperprolactinemia, hemocromatose, sarcoidose, doença renal crônica etc.) e adquiridas (obesidade, exercícios físicos extenuantes, sequela de tumores selares e paraselares, uso crônico de opiáceos e/ou anabolizantes, dentre outras). Os principais sintomas da deficiência da testosterona são: infertilidade (espermograma evidenciando oligospermia ou azoospermia), diminuição da libido, disfunção erétil, fadiga, dificuldade de concentração, humor deprimido e nos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico, puberdade tardia. Outros efeitos sistêmicos poderão ocorrer em longo prazo, como aumento do risco cardiovascular, de diabetes e diminuição da densidade mineral óssea. O diagnóstico é baseado na interpretação de sinais e sintomas, bem como em níveis séricos de testosterona sustentadamente baixos, oligospermia ou azoospermia no espermograma. Além disso, deve-se identificar causas genéticas, secundárias e idiopáticas de hipogonadismo para manejo de acordo com a etiologia.

Objetivo

Atualizar o conhecimento sobre a espermatogênese em tratamentos de baixa complexidade.

Método

Pesquisa na base Medline, através do PUBMED de trabalhos publicados nos últimos 10 anos.

Resultados

É sabido que o tratamento do hipogonadismo com testosteronas exógenas são opções inadequadas para os homens que desejam preservar a fertilidade. A testosterona vem sendo utilizada como tratamento de manutenção do hipogonadismo (tratamento dos sintomas clínicos e do manejo da puberdade tardia), após a indução da espermatogênese e garantia da fertilidade futura deste homem, pois é sabido que, mesmo após suspensão do uso da testosterona exógena, seu efeito nos testículos causando infertilidade prolonga-se por tempo indeterminado. Atualmente, é essencial o acompanhamento multidisciplinar com urologistas e andrologistas do homem com azoospermia não obstrutiva, visto sua vasta gama etiológica. Com foco no casal infértil, o manejo mais aceito pelas sociedades de Reprodução humana para indução da espermatogênese em azoospermia não obstrutiva seria para os pacientes portadores de hipogonadismo hipogonadotrófico. O fármaco mais utilizado seria o hCG, o hormônio da gonadotrofina coriônica humana, que, no sexo masculino, por ser um análogo do hormônio luteinizante (LH), atua diretamente nos testículos estimulando a produção de testosterona testicular. Seria administrado por via subcutânea, nas dosagens de 3000 a 5000 U/semana, divididas em 2 a 3 administrações. O tempo máximo de uso seria 9 meses devido a seus efeitos colaterais como: ginecomastia, aumento de hematócrito e produção de autoanticorpos, no uso prolongado da medicação, que neutralizaria a ação do fármaco. Alguns estudos sugeriram e estudaram a possibilidade da terapia combinada de hCG com gonadotrofinas para pacientes pobres respondedores a terapia isolada com hCG, ou com hipogonadismos congênitos ou genéticos de formas mais graves, cursando além da infertilidade, com puberdade tardia, criptorquidia e redução do volume testicular. A terapia combinada foi descrita como o uso inicial de hCG até alcançar um platô nos níveis de testosterona, quando então seria adicionado a gonadotrofina urinária ou recombinante visando um aumento em um pico maior dos níveis séricos de testosterona, pelo estímulo direto e mais potente que as gonadotrofinas teriam na hipófise. O controle de sucesso da indução/acompanhamento seria pela dosagem sérica de FSH e surgimento ou aumento da contagem total de espermatozoides no ejaculado. (1,2,4) Outro esquema descrito após a terapia combinada seria a terapia sequencial, na qual as gonadotrofinas seriam administradas antes do esquema com hCG. Teria como objetivo o uso em pacientes com volume testicular menores que 4ml, de modo a aumentar a proliferação do maior número possível de células de Sertoli imaturas, para somente depois, estimular sua maturação pela ação de testosterona intratesticular que seria induzida pelo uso do hCG exógeno. Com células de Sertoli em maior número e amadurecidas, a produção dos espermatozoides alcançaria taxas mais elevadas no espermograma. (1,4) Contudo, apesar de alguns artigos mostrarem sucesso tanto na terapia combinada quanto na sequencial, esse esquema ainda é “off-label” pois ainda não existem revisões sistemáticas ou estudos com populações cientificamente relevantes para embasar seu uso. (2) Outras drogas que vem sendo muito utilizadas na prática médica apesar de também terem uso “off-label” seriam o citrato de clomifeno e o letrozole. O Citrato de clomifeno vem se mostrando uma opção efetiva, de baixo custo e muito segura para os pacientes. Os efeitos do clomifeno

Referências

1. Nieschlag, E., Bouloux, P., Stegmann, B., Shankar, R., Guan, Y., Tzontcheva, A., McCrary Sisk, C. and Behre, H. (2017). An open-label clinical trial to investigate the efficacy and Safety of corifollitropin alfa combined with hCG in adult men with hypogonadotropic hypogonadism. Reproductive Biology and Endocrinology, 15(1).
2. Schlegel, P., Sigman, M., Collura, B., De Jonge, C., Eisenberg, M., Lamb, D., Mulhall, J., Niederberger, C., Sandlow, J., Sokol, R., Spandorfer, S., Tanrikut, C., Treadwell, J., Oristaglio, J. and Zini, A. (2021). Diagnosis and Treatment of Infertility in Men: AUA/ASRM Guideline Part I. Journal of Urology, 205(1), pp.36-43.
3. Oldereid, N., Åbyholm, T. and Tanbo, T. (2010). Spermatogenesis and fertility outcome in male hypogonadotrophic hypogonadism. Human Fertility, 13(2), pp.83-89.
4. Prior, M., Stewart, J., McEleny, K., Dwyer, A. and Quinton, R. (2018). Fertility induction in hypogonadotropic hypogonadal men. Clinical Endocrinology, 89(6), pp.712-718.
5. Soares, A.H., Horie, N.C., Chiang, L.A.P. et al. Effects of clomiphene citrate on male obesity-associatedhypogonadism: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int J Obes 42, 953–963 (2018).

Resumo para leigos

Indução da espermogênese na baixa complexidade

Azoospermia não obstrutiva é um diagnóstico dos homens inférteis com ausência de espermatozoides no ejaculado. As causas dessa patologia englobam: causas idiopáticas, congênitas, genéticas, secundárias a outras doenças sistêmicas (tireoidopatias, doenças da adrenal, distúrbios da liberação de GH, hiperprolactinemia, hemocromatose, sarcoidose, doença renal crônica etc.) e adquiridas (obesidade, exercícios físicos extenuantes, sequela de tumores selares e paraselares, uso frequente de opiáceos e/ou anabolizantes, dentre outras). O diagnóstico é feito com a constatação da azoospermia no espermograma, descartando-se as causas de obstrução do trato reprodutor masculino e as varicoceles, e, dosando-se alguns hormônios masculinos para etiologias hormonais, realizando-se cariótipo em busca de causas genéticas. Portanto, o acompanhamento multidisciplinar com andrologista e /ou endocrinologista se torna essencial para tratamento da causa base da doença. Estudos vêm demonstrando que induzir a produção de espermatozoides em homens com espermograma com número ausente ou reduzido de espermatozoides pode ter benefício, apesar de ser um tratamento mais prolongado e custoso. Portanto, é essencial que o paciente com azoospermia ou oligospermia encaminhado para indução da espermiogênese saiba que: o tratamento é demorado e que, muitas vezes, a resposta esperada pode não acontecer, sendo necessário partir para terapias invasivas para pesquisa destes espermatozoides diretamente no testículo.